滴眼液的質(zhì)控要點

眼用制劑是直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無菌制劑?？煞譃檠塾靡后w制劑(滴眼劑、洗眼劑、眼內(nèi)注射溶液等)、眼用半覿宇豢體制劑(眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑等)、眼用固體制劑(眼膜劑、眼丸劑、眼內(nèi)插入劑等)。眼用液體制劑也可以固態(tài)形式包裝，另備溶劑，在臨用前配成溶液或混懸液。

由于眼睛的敏感性和結構的特殊性，眼用制劑雖然是外用制劑，但它的安全性、質(zhì)量可控性一直為人們所關注。目前，各國對眼用制劑的質(zhì)量要求基本等同于注射劑的質(zhì)量要求。

滴眼液是無菌制劑，由于滴眼液包裝材料的限制，一般多采用非終端滅菌的生產(chǎn)工藝。單劑量的滴眼液一般選擇采用吹灌封一體的生產(chǎn)工藝。滴眼液的工藝研究應參考相關滅菌/無菌工藝指導原則來確定生產(chǎn)工藝關鍵步驟和關鍵工藝參數(shù)，應根據(jù)生產(chǎn)工藝進行管路、濾芯、密封件等直接接觸藥液器件的相容性研究，還需要關注生產(chǎn)鶇奩薜吸緶訪境讞湘牛諢鳀餞ó念碑◇唧資料中應提供詳細的工藝驗證資料，包括無菌驗證資料(除菌過濾系統(tǒng)驗證、無菌工藝模擬試驗驗證、包裝系統(tǒng)密封性驗證、直接接觸藥品的內(nèi)包材的滅菌方法及滅菌驗證資料、保持時間驗證)，此外，還應對生產(chǎn)環(huán)境的控制情況進行說明，以證明藥品的生產(chǎn)過程達到無菌生產(chǎn)要求，確證藥品安全性和質(zhì)量可控性。

滴眼液的裝量應與參比制劑保持一致，處方中輔料種類和用量通常應與參比制劑一致(95%~105%)，pH調(diào)節(jié)劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑可與參比制劑不同，但需標注并闡述理由，以證明不影響產(chǎn)品的質(zhì)量屬性、安全性和有效性(此種情況需進行相應的非臨床試驗或臨床試驗)。

供角膜等外傷治療或手術用的滴眼液，要求絕對無菌，并使用單劑量包裝，此類滴眼液不得加入抑菌劑。多劑量滴眼液一般應加適當抑菌劑，處方的抑菌效力應符合中國藥典抑菌效力檢查法的規(guī)定，并確保其可保障產(chǎn)品整個生命用期及使用期的質(zhì)量要求。

滴眼液的質(zhì)量屬性包括以下項目:性狀、鑒別、溶液澄清度與顏色、滲透壓摩爾濃度、H、可見異物、不溶性微粒、裝量/裝量、有關物質(zhì)、對映異構體、抑菌劑含量、抑菌效力、黏度、相對密度、緩沖容量、含量、無菌、滴出量、失水率、滅菌過程中的環(huán)氧乙烷殘留、包材相容性及元素雜質(zhì)。

pH:為保證藥物跚的穩(wěn)定性和減少刺激性，一般滴眼液的pH值應控制在6.0~8.0范圍內(nèi)。pH小于5.0或大于9.0會有明顯的刺激性，增加淚液分泌，導致藥物迅速流失，其至損傷角膜。

滲透壓:眼球能適應的滲透壓范圍相當于濃度0.6%~1.5%的氯化鈉溶液，略高于注射液，正常人體血液的滲透壓摩爾濃度范圍為285~310m0smo1/kg。由于淚液有稀釋和緩沖作用，最好將滴眼液的滲透壓調(diào)節(jié)至等滲或偏高滲。一般滴眼液的滲透壓摩爾濃度比控制在0.9~1.1。

黏度:增加滴眼液的黏度，可延長藥液與結膜、角膜接觸的時間，從而影響藥品的療效和安全性，還可減少對眼部的刺激性。滴眼液適宜的黏度范圍在4.0~5.0cPa.s之間。

緩沖容量:定量的表示緩沖溶液緩沖能力的大小，也即單位體積緩沖溶液的pH改變1時，所需加入1元強酸或一元強堿的物質(zhì)的量(單位為mo1/L)。

可見異物:滴眼液的可見異物要求略低于注射液。一般玻璃容器裝的滴眼液按往射液的可見異物檢查方法檢查;塑料容器包裝的滴眼液，應在30001x的照度下，目視應澄明，不得有金屬屑、玻璃屑、較大纖維或其他不溶性異物?？梢姰愇锸侨粘z驗中發(fā)現(xiàn)的不合格率最多的檢驗項目，也是眼用制劑質(zhì)量控制的難點。最常出現(xiàn)的是由于滅菌不導致藥液在儲運過程中產(chǎn)生肉眼可見的霉點及菌落或渾濁，也有處方不合理的因素導致產(chǎn)品在放置過程中逐漸析出沉淀物。

不溶性微粒:參照中國藥典2020年版四部通則0903顯微計數(shù)法檢查，限度寬于注射液，可依據(jù)參比制劑制訂。

抑菌劑:大多數(shù)滴眼液為多劑量包裝，在使用過程中受到環(huán)境、保存條件、操作者等因素的影響，出現(xiàn)微生物污染風險。研究表明，滴眼液使用過程中發(fā)生瓶口污染率較高，而瓶內(nèi)污染率較低，且瓶口感染微生物主要為革蘭陽性球菌，瓶內(nèi)污染微生物主要為真菌。因此，需要添加適量、有效的抑菌劑，預防使用過程中的微生物污染，但長期應用含防腐劑的滴眼液也會對眼表造成一定程度的損傷。同時，滴眼液的抑菌效力與其中抑菌劑的含量直接相關，抑菌劑含量的降低可能會導致抑菌效力的下降，從而增加微生物污染的可能性。中國藥典2020年版四部規(guī)定“應盡量選安全風險小的抑菌劑，產(chǎn)品標簽應標明抑菌劑的種類和數(shù)量”。

滴出量:滴眼液局部治療作用主要是通過角膜吸收，進入房水而發(fā)揮療效;人正常結膜囊容量僅1041，一般一滴滴眼液的容積為4041，大部分藥液被淚液沖刷或者經(jīng)鼻腔黏膜吸收至全身，引發(fā)不良反應。因此，滴眼液的臨床使用應參照說明書中的使用要求，同時，滴出量應與參比制劑保持一致。參比制劑的滴出量是我們選擇滴眼劑瓶的重要參考依據(jù)。