氣流粉碎機影響因素專題|基于顆粒工程調控特定粒徑微米級原料藥的多樣化粉體性能

一、介紹

本文隸屬于氣流粉碎機影響因素專題，全文共19,000 字，閱讀大約需要 90 分鐘

摘要

微米化顆粒常用于改善原料藥（API）的含量均勻性（CU）、溶出性能和生物利用度。不同的顆粒工程技術可用于制備特定粒徑范圍的微米級API，以實現理想的生物藥劑學性能。然而，由于API晶體的各向異性（如不同顆粒形狀、粒徑分布和表面能），這些顆粒仍可能導致關鍵粉末性質（如流動性、可壓性）的顯著差異，進而影響藥物產品的生產質量。

本研究系統考察了10種不同批次的奧當卡替（Odanacatib）的關鍵粉末性質，這些批次通過氣流粉碎或快速沉淀法制備，均符合確保生物等效性所需的粒徑標準（Mv <6 µm）。結果顯示，不同批次的粉末性質、固態性質、溶出行為和片劑CU存在顯著差異。其中，直接沉淀法制備的樣品在可壓性、溶出度和CU方面表現優。

本研究強調了加工工藝對API性質的可測量影響，并指出選擇合適顆粒工程方法對優化微米化API性能的重要性。

關鍵詞：

粒徑；顆粒工程；堆積性質；表面各向異性；接觸角

二、整體框架

本篇文章的整體框架如下所示：

三、引言

本研究旨在系統考察不同顆粒工程路徑（在滿足相同生物藥劑學性能的前提下）如何影響API的關鍵粉末性質，從而為優化工藝選擇提供依據。研究選用奧當卡替（一種組織蛋白酶K抑制劑[27]）作為模型API，通過氣流粉碎和液相反溶劑沉淀法制備10批符合目標粒徑標準（Mv <6 µm）的API樣品，并評估其粉末性質、固態性質、溶出行為和片劑CU的差異。

四、基本流程

樣品制備

• 重結晶樣品（Sample A）：

奧當卡替在丙酮-水混合溶劑（1:2）中重結晶，加熱至45°C溶解后緩慢冷卻，過濾并干燥。

• 氣流粉碎樣品（A1、A2、A3）：

Sample A在不同規模（工業級和實驗室級）下進行氣流粉碎，參數包括進氣壓力（6.8–8.3 bar）和粉碎壓力（3.5bar）。

• 助劑輔助粉碎樣品（A(S)、A(M)）：

Sample A分別與1%硬脂酰富馬酸鈉（SSF，親水性助劑）或硬脂酸鎂（MgSt，疏水性助劑）預混合后粉碎。

• 退火處理樣品（A2 (3 wks)、A2 (5 wks)）：

A2在40°C、75%相對濕度下退火3周和5周，以減少無定形含量。

• 沉淀法制備樣品（P1、P2）：

  • P1：Sample A溶于DMF，在0.2°C冷水中快速沉淀（高剪切條件，70 m/s），老化72小時后過濾干燥。
  • P2：Sample A溶于丙酮-水混合溶劑（9:1），在冷水中沉淀并升溫至50°C老化4小時。

• 重結晶樣品（Sample B）：

奧當卡替在丙酮 + 甲基叔丁基醚（MTBE）（3:2混合）中重結晶，加熱至50°C溶解后降溫至37°C，加入2%晶種（A1），緩慢滴加MTBE（反溶劑），降溫結晶。過濾、干燥，得到針狀晶體。

• 氣流粉碎樣品（B1）：

Sample B在實驗室級下進行氣流粉碎，參數包括進氣壓力（6.8–8.3 bar）和粉碎壓力（3.5bar）。

五、結果與討論

1、粒度分布和比表面積

盡管制備機制不同，氣流粉碎和快速沉淀都能制備符合粒徑規格要求的細顆粒。

正如預期的那樣，所有研磨后的活性藥物成分(API)樣品的比表面積(SSA)均大于其各自的原料藥(表1)。樣品A1的比表面積小于A2和A3，這與A1總體上較小的Mv一致(表1)。樣品A(S)的比表面積顯著大于A(M)。這歸因于A(S)中總體上較小的顆粒。沉淀的樣品P2的比表面積約為P1的50% ，這與樣品P2中總體上較大的顆粒一致(表1)。在研磨后的樣品中，A1的粒度分布(PSD)更寬，這從其更大的跨度可以看出。同樣，在兩個沉淀樣品中，P1的粒度分布比P2更寬(表1)。

2、 晶體形態

通過SEM觀察所有樣品的晶體形貌。未粉碎樣品A的晶體呈棒狀，而樣品B的晶體呈針狀，長徑比遠高于樣品A。然而，所有微粉化的樣品都具有相似的晶體形貌。

3. 不同工藝變量的比較分析

氣流粉碎工藝的固有變異性（A1與A2對比）

A1和A2是在相同工藝參數下通過氣流粉碎制備的不同批次樣品。結果顯示：

• 結晶度差異：A2粉末XRD圖譜顯示更寬的衍射峰（圖3a），表明其結晶度顯著低于A1
• 壓縮影響：在400MPa壓力下壓片后，二者的結晶度差異明顯減小
• 流動性表現：A1的流動性能顯著優于A2（p=0.0003）（圖3b）
• 表面特性：二者的固有溶出速率（IDR）和接觸角無統計學顯著差異（圖3c,d）

原料特性對粉碎產物的影響（A3與B1對比）

通過比較不同晶習的原料（棒狀A與針狀B）經相同粉碎工藝后的產物：

• 機械敏感性：B1壓片后XRD峰展寬更明顯（圖4a），表明其晶體結構對機械應力更敏感
• 流動性反常：盡管A3粒徑較大（d50=4.9μm vs B1=1.6μm），但其流動性能更差（p=0.0002）（圖4b）
• 表面能變化：壓縮處理后二者的IDR和接觸角差異不顯著（圖4c,d）

粉碎規模效應（A1與A3對比）

工業規模（A1）與實驗室規模（A3）粉碎產物的比較：

• 工藝穩定性：小規模制備的A3流動性顯著較差（p=0.0002）（圖5b）
• 品質一致性：二者的結晶度、IDR和接觸角等指標無顯著差異（圖5a,c,d）
• 規模影響：表明放大生產可能改變顆粒表面特性

氣流粉碎與結晶沉淀工藝對比（A3與P2）

不同制備路徑的產物特性差異：

• 工藝優勢：沉淀法制備的P2展現出：
  • 優異的可壓性（無分層現象）
  • 更好的流動性能（p=0.0216）（圖6c）
  • 更光滑的晶體表面形貌
• 壓縮均一化效應：二者的IDR和接觸角差異不顯著（圖6d,e）

沉淀溶劑體系的影響（P1與P2對比）

比較了兩種不同溶劑體系（DMF/水 vs 丙酮/水）通過沉淀法制備的奧當卡替樣品：

1. 結晶特性

• 兩種樣品的粉末XRD圖譜未見顯著差異（圖7a）
• 但P2片劑的XRD峰更尖銳（補充材料圖S2），表明其結晶度更高

2. 可壓性表現

• P2展現出顯著更優的壓縮性能（圖7b）
• P1在高轉速壓片時出現分層現象，主要歸因于：
  • 更小的初級顆粒（d50=2.7μm vs P2=4.9μm）
  • 更高的粉末床孔隙率
  • 壓片過程中空氣排出困難

3. 溶出行為

• P2的固有溶出速率（IDR）顯著更快（p=0.0002）（圖7d）
• 這與以下發現一致：
  • P2片劑結晶度更低（具有更高表面自由能）
  • 丙酮/水體系可能形成更有利的表面化學性質

4. 表面潤濕性

• 二者的水接觸角差異未達統計學顯著水平（圖7e）
• 可能原因包括：
  • P1表面能分布不均
  • 測量過程中液滴滲透行為的差異

結晶度的影響（退火處理的A2）

通過對A2樣品進行不同時長的退火處理，系統研究了結晶度對API性能的影響：

1. 結晶度變化

• 隨著退火時間延長（3周→5周）：
  • XRD衍射峰逐漸變銳（圖8a）
  • 晶體缺陷顯著減少
• 退火5周的樣品結晶度接近原料水平

2. 粉末性質

• 流動性隨結晶度提高而改善（圖8b）
  • 退火3周：FFC=0.65
  • 退火5周：FFC=0.82
• 可壓性未表現顯著差異

3. 表面特性

• IDR和接觸角變化不顯著（圖8c,d）
  • 表明壓縮過程會掩蓋結晶度差異
  • 表面能主要受壓縮應力影響

加工助劑的作用（A3 vs A(S) vs A(M)）

比較了三種不同粉碎工藝制備的樣品：

1. 結晶特性

• 添加助劑顯著改善結晶完整性：
  • A(S)（SSF助劑）：17-21°衍射峰強度提高40%
  • A(M)（MgSt助劑）：晶格畸變減少35%
• 但A(S)在低角度區出現異常峰強降低（圖9a）

2. 流動性能

• A(S)流動性最佳（FFC=1.2）（圖9b）
  • 比未添加助劑的A3提高50%
  • 比A(M)提高35%

3. 溶出行為

• 助劑顯著降低IDR：
  • A(S)降低25%（圖9c）
  • A(M)降低40%
• 接觸角測量顯示：
  • A(S)親水性強（θ=65°）
  • A(M)疏水性強（θ=82°）

3.4 對片劑含量均勻性（CU）的影響

實驗設計

選取5種代表性樣品（A、A1、B1、P1、P2）制備低載藥量（1% w/w）片劑，評估不同API工程方法對含量均勻性的影響：

關鍵發現

1. 結果：

• 大顆粒樣品A的CU最佳（RSD=2.1%）
• 微粉化樣品（A1、B1）CU反而較差（RSD>6%）

2. 原因：

• 微米級API在儲存中形成硬團聚（圖10b）
  • A1團聚強度：35 N
  • P2團聚強度：8 N
• 團聚體在混合過程中難以分散
• 大顆粒A無團聚問題

3. 工藝對比：

• 沉淀法樣品（P2）CU（RSD=3.8%）顯著優于粉碎樣品（A1 RSD=6.5%）
  • P2團聚體更易在壓片前破碎
  • 表面能更低（接觸角小15°）

六、結論

該研究探討了不同顆粒工程技術（如氣流粉碎和快速沉淀）對奧達卡替（Odanacatib）原料藥（API）性能的影響。盡管所有批次均符合生物制藥性能的粒徑規格（Mv < 6μm），但其粉末性質（如流動性、可壓性、溶解度和含量均勻性）存在顯著差異。研究通過系統比較10種不同批次的API，發現直接沉淀法制備的樣品P2在綜合性能上表現最佳，具有優異的可壓性、溶解度和含量均勻性。此外，研究還揭示了顆粒工程技術對API晶體形態、表面能量和固態性質的影響，強調了在選擇顆粒工程路線時需兼顧生物制藥性能和工藝可行性。該研究方法可為其他API的顆粒工程優化提供參考，以確保藥物產品的整體性能。

吸入顆粒制備整體解決方案

參考文獻

[1] Sun C C .Varied Bulk Powder Pr-operties of Micro-Sized API within Size Specifications as a Result of Particle Engineering Methods[J].Pharmaceutics, 2022,14.DOI:10.3390/pharmaceutics14091901.