ICH Q10在生物大分子藥物中的應用策略

篇首語

基于科學和風險的方法進行生物大分子藥物的質量體系設計。

背景知識

藥物一般分為大分子藥物(macro molecules)和小分子藥物（small molecules）兩類。

• 小分子藥物主要是指化學合成藥物，通常是分子量小于1000的有機化合物。憑借其小巧的結構與化學組成，小分子成分可制成易于被機體吸收的片劑或膠囊，對于胃腸道溶解片劑，溶解的活性物質會被機體吸收經腸壁進入血液。
• 大分子藥物(macro molecules)是依靠細胞生物合成的藥品，又叫生物制劑(biologics)。它是指應用普通的或以基因工程、細胞工程、蛋白質工程、發酵工程等生物技術獲得的微生物、細胞及各種動物和人源組織和液體等生物材料制備的用于人類疾病預防、治療和診斷的藥品。

質量源于設計QbD的應用策略

任何一種藥物，從早期研發至生產出高質量的商業化產品，需要全流程的應用質量源于設計QbD的理念，以期減少過程的變異性，確保生產工藝的重現性和穩定性以及產品質量的穩定性。

下面以質量源于設計在CAR-T細胞治療產品中的應用進行舉例說明：

1. 關鍵質量屬性（CQA）：一般應考慮鑒別，生物學效力，純度，雜質，細胞數量（活細胞數，功能細胞數）和一般檢測等。
2. 關鍵物料屬性（CMA）：一般指制備細胞治療產品的物質或材料，包括細胞、培養基、細胞因子、凍存液，基因修飾/改造用物質、分選試劑或材料、細胞分離或活化抗體等、培養過程的添加物和與產品或中間樣品接觸的生產設備及輔料等。
3. 關鍵工藝參數（CPP）：包括細胞功能特征如生長動力學、細胞年齡、細胞分泌的因子或特異基因的表達、轉導基因載體或轉染基因載體的制備及質量控制、細胞供體篩選及檢測、CAR-T細胞制備工藝、工藝過程控制、細胞產品質量控制等。

對于生物制劑企業來說，質量源于設計QbD的挑戰在于：識別和確定關鍵質量屬性，關鍵物料屬性和關鍵工藝參數，同時需要企業內部多學科多團隊的合作，包括研發人中，生產人員，質檢人員和統計學家。

制藥質量體系的應用策略

對于新興的生物大分子藥物，由于大分子藥物的復雜性及易變性，僅通過對終產品的質量檢定難以實現對產品的全面質量控制。如何確保批次的質量穩定性，確保產品質量的穩定合格，防止差錯和混淆，確保快速完成質量檢測并放行，做好實時質量跟蹤等方面，需要建立質量體系的管理，并確保其持續改進。

1. 根據藥品特點，建立基于風險的技術轉移策略

傳統小分子藥物的技術轉移，通常是生產批量按比例擴大（scale up）的過程；而生物大分子產品的技術轉移的過程，很多時候是橫向擴展（scale up）的過程，也就是不是批量的增加，而是同時生產多個批號的過程；這種情況下，如何防止污染與交叉污染是企業必須更加關注的問題。

1. 強化文件管理體系在生產質量控制中的應用
2. GMP組織生產？如何確保不同來源的細胞原料、不同人工的操作、得到質量波動在可控制范圍內的產品？需要通過流程化的思考，將生物大分子藥物生產過程中多個復雜的流程進行規范化管理，建立生產過程中的工藝管理和標準操作規程（SOP），并以此作為各級管理人員和操作人員的工作依據和行為準則。
3. 以文件化管理為基礎，強化人員的GMP知識培訓
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5. 建立變更管理流程，確保變更的同時，不會引發意外的后果
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8. 建立偏差管理規程，對已發生的偏差進行有效的管理
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11. 實施驗證管理，科學組織藥品生產
12. GMP和制藥企業質量管理體系的基礎。對于生物大分子藥物來說，驗證包括工藝驗證，無菌驗證，運輸驗證等。

• PQS），為生物大分子藥物造福更多的患者打下堅實的質量基礎。

總結

現今，生物制藥行業正迎來蓬勃發展的大好時機，但從產品研發到GMP生產的質量管理存在巨大風險和挑戰，風險與機遇共存，建立科學的制藥質量管理體系，控制生物大分子藥物的質量風險，兼顧安全性和有效性，對整個行業來說任重而道遠。